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Der Roman schildert das Schicksal einer Reihe von afroamerikanischen Sklaven und ihrer jeweiligen Besitzer in den vierziger Jahren des 19. Jahrhunderts in den USA. Ein Plantagenbesitzer in Kentucky verkauft in finanzieller Not seinen treuesten Sklaven, Onkel Tom, und den fünfjährigen Harry an einen skrupellosen Sklavenhändler. Während Harry mit seiner Mutter auf abenteuerliche Weise Richtung Kanada fliehen kann, beugt sich Tom demütig seinem Schicksal. Von einem Besitzer zum nächsten verkauft, ist es nur eine kurze Zeit, in der er wie ein Mensch behandelt wird. Schließlich landet Uncle Tom bei einem brutalen Plantagenbesitzer ...